弥漫性轴索损伤
弥漫性轴索损伤
弥漫性轴索损伤（diffuse axonal injury, DAI ）是外伤直接引起的广泛性脑实质轴索损伤，系颅脑损伤后的一种常见病理类型，其特征为神经轴索断裂，临床上以意识障碍为其典型表现，诊断和治疗困难，预后极差。近年来对DAI的研究很多，已深入到亚细胞和分子水平，病理机制被逐渐阐明，干预病变进展的药物已在动物实验研究中得到证实，并开始在临床中予以应用。
一、DAI历史
DAI概念的雏形，源于Strich 1965年在描述脑损伤后植物生存患者时所用的术语，即大脑白质弥漫变性。60年代，Nevin和Peerless也强调了大脑白质损伤对预后的影响，并称之为弥漫性白质撕裂伤。70年代，Zimmerman对大脑白质撕裂伤的CT特征进行了深入研究。80年代，Adams根据某些脑外伤患者胼胝体、内囊、脑干及穹隆等部位的神经轴索出现特征性损伤改变这一尸检结果，首次提出DAI，意在特指该类以轴索集聚区（含大脑白质）受损为主的脑损伤。从此，DAI作为一种特殊类型的脑损伤已被广泛认可和采纳。
二、DAI发病率和预后
由于诊断标准不一，发病率报道也不一。临床报道DAI占重型颅脑损伤的28％～42％，与33％的脑伤死亡有直接关系。在脑外伤死亡病人中，DAI占29％～43％。
DAI是颅脑损伤后出现非血肿性迁延昏迷、严重致残的最常见原因，越来越多的证据显示，DAI是颅脑损伤中普遍存在的一种病理变化，轻、中型脑伤也可存在DAI，只是受损轴索的数量和分布范围不同。从临床角度讲，从短暂性意识障碍（脑震荡）到持续性昏迷（原发性脑干损伤）均可合并DAI。
一般来说，DAI预后差。重型DAI病人治愈率5％，重残率14％，轻残率17％，植物生存率15％，死亡率高达49％。Gennarelli（1987）按GOS评估法统计DAI预后百分比，结果显示，DAI早期病死率较高，占脑损伤早期死亡例数的33％。由于缺乏脑挫裂伤、颅内血肿、脑水肿等致颅内压明显增高的占位效应，故其预后极差的原因，除因脑干损伤引起中枢性功能衰竭外，还与持久、深度意识障碍引起的多系统并发症有关。预后判断的指标，除影像学检查外，GCS亦是简便的评估手段。
三、DAI发生机制
过去曾认为，白质损害继发于缺氧、缺血或因颅内血肿或脑肿胀所致的颅内压增高。1982年，Gennarelli利用特制装置，成功地用灵长类动物复制出与人类DAI病理特征和临床表现一致的创伤性迁延性昏迷的动物模型，证明：①DAI是一种原发性脑损伤，并阐明了DAI发生的生物力学机理。②DAI只发生于头部成角和/或旋转加（减）速过程中。③不必有任何物体打击头部或头部撞击任何物体。
DAI发生的生物力学机理：在头部成角和/或旋转加（减）速过程中，由于脑内各组织的质量不同，因此其运动的加速度和惯性也不同，头部在成角或旋转加/减速运动中，周围脑组织与中央脑组织之间产生相对运动，将在脑组织内产生剪切力和牵张力，作用于神经纤维，即造成轴索的剪切伤或牵拉伤。
在损伤时，头部不必与外界接触，如果有接触，这种接触也只对头部的运动产生影响（出现加速或减速），而与否发生DAI无关。
动物实验进一步证实，轴索损伤的严重程度及分布范围与加（减）速度的大小、持续时间以及头部运动的方向有密切的关系。加（减）速度小、持续时间长（10－20ms）的加/减速运动容易产生DAI。不同旋转方向造成的DAI轻重不同，从重到轻排列，头部轴向（水平位旋转）>侧向（冠状位) > 斜向（介于冠状面和矢状面之间）>前后向（矢状面），头部轴向旋转较侧向旋转更易产生意识丧失。
临床的实际情况与DAI的生物力学原理相吻合。DAI常见于交通事故伤中。在翻车、撞车时，头部将经历加速或减速和旋转运动过程，同时头部撞击到相对较软的车内钝物（如衬垫的仪表盘、有弹性的挡风玻璃、可变形的车顶棚等）时，减速运动过程也相对较长，因而特别容易发生DAI。临床和病理研究发现DAI较少合并颅骨骨折，这与脑挫裂伤多伴有颅骨骨折形成鲜明对照，说明两者的致伤机制的确不同。
四、DAI病理变化
（一）三大病理特征
1.广泛的轴索损害：累及大脑、脑干和小脑的白质和大脑深部核质，包括中线旁皮质下白质、胼胝体、穹隆柱、内囊、基底节及丘脑、齿状核背侧小脑叶、皮质脊髓束、内侧丘脑系、内侧纵束等。
2.胼胝体局限性出血灶：病变多位于中线一侧，常见于胼胝体下部，室间隔可受累甚至断裂。
3.上脑干背外侧局限性出血灶：病变位于中脑和桥脑上部，单侧或双侧，常常累及小脑上角。前者依赖光镜和电镜检查，后两者依赖肉眼和光镜检查。
（二）病理分级
Ⅰ级 只有广泛的轴索损害。轻型DAI。
Ⅱ级 Ⅰ级＋胼胝体局限性出血灶。中型DAI。
Ⅲ级 Ⅱ级＋上脑干背外侧局限性出血灶。重型。
（三）病理反应过程
1.轴索球形成
传统的观点认为，轴索在受伤瞬间即刻发生断裂，轴浆被挤出，断端形成回缩球（axonal retraction ball），这一过程被称为原发性轴索断裂（primary axotomy）。但在动物实验中很少见到原发性轴索断裂，相反，轴索损伤后，轴索不会即刻中断，而是经历连锁的病理反应：首先是轴浆运输（axonal transport）在某些局部受阻，随后在阻塞处近端出现轴索肿胀（axonal swelling），继而在肿胀处出现轴索缩窄（axonal contriction），最后在受伤数小时后于缩窄断裂，这一过程称为继发性轴索断裂（secondary axotomy）或延迟性轴索断裂（delayed acotomy）。尸检标本可见，轴索球一般于伤后12小时出现，2周以内数量逐日增多，持续存在最长可达64天。现在认为，只有在遭受最大负荷时，轴索才在受伤瞬间断裂，而在绝大多数情况下，轴索将发生迟发性断裂。这是一个非常重要的新概念。这一发现为寻找治疗DAI的有效方法提供了一个极其重要的时间窗（time window），即轴索受损后的若干小时将是决定受损轴索转归的关键阶段，如能阐明此阶段轴索病理反应的过程及其机理，采取针对性治疗，就能避免或减轻轴索损害，改善DAI预后。
2.神经纤维丝破坏
轴索内神经纤维丝（neurofilament,NF）结构紊乱，是引起轴索肿胀的关键始动因素，是轴索损伤最早、最主要的超微形态学改变。DAI超早期在轴索完整时，神经纤维蛋白多种亚单位的免疫活性即已暴露。近来证实，DAI后神经纤维丝蛋白以低分子量（68kD）亚单位免疫活性暴露最早。贺晓生等用Western blotting技术分析及NF68免疫组化观察，认为NF68的磷酸化水解，造成了NF68免疫活性增强及其含量减少，这是导致NF结构破坏的重要原因。可见，轴索损伤不是外力直接引发，而是一种继发损伤，有其复杂的中介机制。
3.钙离子超载
在实验条件下，将神经轴索暴露于高浓度Ca2＋中，可引起轴索内不可逆转的微管、微丝结构紊乱，内质网肿胀，线粒体空泡形成。有证据表明，受体依赖性Ca2＋通道多分布于神经元胞体及树突膜上，而电压依赖性Ca2＋通道多分布于神经轴索膜上。高浓度Ca2＋导致的病理生化反应包括：①磷脂酶A2活性增强，使膜磷脂变性、分解，致膜损伤；②蛋白水解酶被活化，破坏微丝、微管，造成细胞骨架崩解；③黄嘌呤氧化酶活性提高，使脂质过氧化反应过度，产生大量自由基，加重膜结构损害；④激活核酸酶使DNA结构断裂，核染色质溶解；⑤线粒体内氧化磷酸化脱耦联从而抑止能量的产生。DAI时轴索内Ca2＋超载则使轴索膜性解构水解、破坏，膜通透性增加，从而引起髓鞘板层分离、断裂，线粒体肿胀及空泡变，微管和微丝断裂、溶解及排列紊乱，最终形成组织水肿、软化。实验表明，轴膜通透性增高，是反应性轴索损伤必然伴随的改变。此外，Ca2＋超载对血管内皮细胞同样产生类似的破坏作用，导致血管屏障受损，这也是造成脑组织水肿的一个原因。钙结抗剂通过抑止Ca2＋大量内流，对DAI起到了一定的保护作用，这也进一步证实Ca2＋超载是DAI发生发展的关键环节。
脑损伤的分子生物学研究已明确肯定，脑损伤后其内部同时可产生自我损毁（autodestractive）和神经保护（neuroprotective）两种内源性因之的效应，二者作用结果相互消长，决定了组织损伤的预后。强烈的自我毁损，常常引起二次脑创伤（secondary brain insult）。自我损毁因之主要包括一些磷脂水解产物如游离脂肪酸、自由基、多种阳离子、生物胺、血栓素、内源性阿片类物质及兴奋性氨基酸等，它们共同参与着外伤后脑组织复杂的链式生化及代谢反应。
4.轴索反应
神经轴索受到损伤后，其神经元胞体会出现中央染色质溶解或称轴索反应。胞体的轴索反应在伤后24小时以内即可发生，并可持续十数日，它包括：神经元胞体肿大、变圆；胞浆中空泡形成，尼氏体变小，甚至消失；胞核肿胀，远离轴丘，最后固缩溶解。
5.DAI晚期改变
DAI数周后，轴索断裂为多个节段，髓鞘碎片皱缩成空心或空心小球，吞噬细胞侵入吸收髓鞘分解产物，可特征性地出现小胶质神经细胞群落，但也可弥散存在非特异性的星型细胞。数月后，轴索远侧断端发生Waller变性，脑实质内胶质细胞弥散增生并演变为瘢痕收缩，脑室则被动扩张。
五.临床表现
（一）DAI的临床特点
1.主要见于交通事故伤，坠落伤少见，
2.一般无中间清醒期，
3.颅骨骨折发生率低,
4.一般无颅内压增高,
5.较少合并脑表面挫裂伤和常见的颅内血肿,可有深部灰质小血肿。
（二）DAI的典型临床特点
1.伤后立即陷入持续性昏迷,
2.去大脑强直或去皮质强直,
3.瞳孔不等大,或双侧散大,但与脑疝无关,
4.高血压、多汗、高热,呼吸心率增快,
5.持续植物生存状态。
近年来的临床研究显示，存在伤情较轻、预后较好的DAI病例，伤后有清醒期，并能言语，甚至可以不产生意识丧失。
伤情较轻的DAI病例的临床表现与上述典型征象有所不同，概括起来有如下特点：
1.意识障碍时间虽较长（数天至数周），但往往能完全苏醒。
2.昏迷程度不太深。一般为浅昏迷，或昏睡至浅昏迷，少数病人甚至无意识障碍。
3.瞳孔等大，光反应存在，或迟钝。
4.可有各种运动功能障碍，如单瘫、偏瘫、三肢瘫，但不能用相应功能区的脑挫裂伤或脑疝来解释，运动障碍在数周或数月后可有不同程度的恢复，甚至完全恢复。
5.生命体征无显著改变。
六.影像学征象
常规CT、MRI在DAI的检查中阳性率不高，且影像学征象与伤情不完全一致。CT、MRI不能直接显示轴索损伤，CT只能显示部分DAI的出血灶MRI对非出血灶的敏感性优于CT。
（一）DAI的CT表现：
1.大脑半球白质内单发或多发小出血灶，直径<2mm,
2.胼胝体出血，
3.脑室内出血，
4.第三脑室周围小出血灶，直径<2mm,
5.脑干出血，
6.急性期合并脑肿胀，蛛网膜下腔出血，
7.后期弥漫性脑萎缩，脑室代偿性扩大。
需要指出的是，CT发现与临床病情轻重相关性不高。
（二）DAI的MRI表现：
1.非出血灶：T2相显示大脑白质、胼胝体、小脑和脑干背侧圆形、椭圆形或线条状高信号影，T1相呈等或低信号，T2优于T1，
2.出血性灶：伤后4天内，T2相显示大脑白质、胼胝体、脑干背侧低信号影，4天后在T1相上显示高信号影，T1优于T2相，
3.后期弥漫性脑萎缩，脑室代偿性扩大。
七.DAI的诊断
目前尚无统一的诊断标准，比较得到推崇的诊断依据为：
1．有明确外伤史，尤其是车祸伤；
2．伤后持续昏迷>6小时；
3．头颅CT、MRI有DAI的影像学依据；
4．病情严重程度与颅内压升高程度不符；
5．临床状况差，而头颅CT未见明显结构异常，或颅内病变不能解释临床症状；
6．伤后晚期出现弥漫性脑萎缩；
7．尸检发现弥漫性轴索损伤的证据。
以上依据中，第一～五项可以表现出来，而第五项中的部分病例及第六项注意复查CT、MRI才能发现，第七项目前在我国很难做到。
DAI与脑震荡、原发性脑干损伤的关系的重新认识。目前已有不少学者认为，DAI包括了脑震荡和原发性脑干损伤，前者损伤较轻微，后者损伤较严重。
DAI与脑震荡都以意识障碍为典型临床表现。利用光镜和电镜在人类脑震荡和动物模型上均证实存在轴索损伤的病理变化。利用免疫细胞化学方法检测死于其他原因的5例脑震荡病例的脑组织，发现了多灶性轴索损伤的证据，所以认为，脑震荡实际上是一种轻型弥漫性脑损伤。
八．治疗
DAI目前无特殊的治疗方法。主要采取防止或减少延迟性轴索断裂，促进神经功能恢复的针对性治疗。
1．亚低温治疗：
2. GM1：对神经细胞膜有保护作用，并能促进轴突生长。
3. 镁离子：是天然的***A受体拮抗剂，能有效地减少钙离子内流而无明显的副作用。
4. 尼膜通：是否能防止钙离子流入轴突内需进一步观察。
5.环孢素A：实验表明对脑神经元和轴索有显著的保护作用，有可能成为治疗DAI的有效药物。
6.神经蛋白酶（calpain）抑制剂：防止神经丝侧臂分解，可能对轴索细胞骨架有保护作用。
7.神经生长因子和营养因子：对中枢神经损伤的治疗作用正在研究中。