纳洛酮(ｎａｌｏｘｏｎｅ)于1960年合成。1963年开始用于临床。1978年Ｈｏｌａｄａｙ首次应用纳洛酮治疗大鼠内毒素休克。此后,其在儿科临床治疗窒息、休克、昏迷、药物中毒等方面得到了广泛的应用,近年来又有诸多新进展,现综述如下。
1　纳洛酮的药理作用
1 1　药代动力学　纳洛酮又称丙烯吗啡酮,为羟二氢吗啡酮的衍生物,其盐酸盐熔点200～205℃,溶于水和乙醇,不溶于乙醚[3]。静脉和气管内给药1～2ｍｉｎ生效;肌注和皮下注射5～10ｍｉｎ见效;口服效果差,仅为肠外给药作用的1 50。血浆半衰期90ｍｉｎ,作用持续时间45～90ｍｉｎ。纳洛酮能自由通过血脑屏障,其通过速度是吗啡的12倍,脑内浓度比血浆高4.6倍。主要在肝脏代谢,与葡萄糖醛酸结合后经尿排出。纳洛酮临床常用剂量为0.4～0.8ｍｇ,美国食品和药物管理局(ＦＤＡ)推荐采用连续滴注法,成人以0.4ｍｇ ｈ的速度静脉滴注为宜,儿童及新生儿(包括早产儿)均为0.1ｍｇ ｋｇ。
1 2　纳洛酮的作用原理　纳洛酮为阿片受体竞争性药物,它与分布在脑干等部位的阿片受体结合后,能有效地阻断阿片类药物及内源性阿片样物质(ＯＬＳ)所引发的各种效应。ＯＬＳ的主要生理作用为:①镇痛作用,针刺麻醉效应与ＯＬＳ升高有关。②抑制呼吸,ＯＬＳ通过降低脑干神经细胞对二氧化碳的敏感性而抑制呼吸。新生儿及早产儿周期性呼吸、呼吸暂停及低血压等则与血浆及脑脊液中内啡肽水平增高有关。③降低血压、减慢心率。④能促进垂体释放生长激素、促甲状腺素等;抑制促性腺激素、ＡＣＴＨ和垂体后叶素的释放;可升高血糖。⑤促进缺血性脑水肿的形成和发展。纳洛酮的药理作用:①具有拮抗阿片类药物的作用:用于阿片类药物急性中毒所致的呼吸抑制,瞳孔缩小及意识障碍等。②拮抗ＯＬＳ的作用:ａ.抗休克,纳洛酮能增加休克动物的心排血量、每搏输出量和左室收缩功能,提高平均动脉压,使冠脉血流和心肌的缺氧得到改善,增加了动物的生存率。ｂ.改善呼吸,能增加呼吸频率,降低二氧化碳分压,改善通气障碍,缓解低氧性呼吸衰竭。ｃ.改善神经系统功能,纳洛酮还能明显改善脑血流量,增加脑灌注压,使缺氧后的脑血流量重新分布,保证脑干等重要部位的血液供应,减轻脑水肿,缓解昏迷、偏瘫等症状。③非阿片受体作用:除特异的阿片受体拮抗作用外,尚有非特异的非阿片受体作用,如:ａ.抗氧化作用。ｂ.稳定肝溶酶体膜,减少生物活性因子(如心肌抑制因子)的释放。ｃ.抑制花生四烯酸代谢,减少血栓素Ａ2和白三烯的合成和释放,抑制血小板聚集,防止ＤＩＣ的发生。ｄ.恢复膜泵Ｎａ+ Ｋ+ ＡＴＰ酶的功能,使离子转运正常进行,解除细胞内钙离子超载,减少或避免细胞死亡。ｅ.直接加强心脏肾上腺素β 受体的效应。
2　纳洛酮的儿科临床应用
2 1　急性中毒
2 1 1　儿科常见急性中毒　①类阿片类药物中毒:儿科常用的止泻药物复方苯乙哌啶(ｌｏｍｉｔａ),由苯乙哌啶(地芬诺酯ｄｉｐｈｅｎｏｘｙｌａｔｅ,ＤＰＸ)和硫酸阿托品(ａｔｒｏｐｉｎｅ,ＡＴＲ)组成,每片含ＤＰＸ2.5ｍｇ,ＡＴＲ0.025ｍｇ。其中苯乙哌啶有类阿片作用。本药稍有甜味,易造成小儿误服。实践证明,纳洛酮对解除苯乙哌啶中毒所致呼吸抑制有特异性拮抗作用。曾收治1例男孩,2岁6个月,误服本药80余片而呼吸衰竭,气管插管辅助呼吸。12ｈ后使用纳洛酮0.2ｍｇ,静脉滴注,每15ｍｉｎ1次,共4次,抢救成功。麻多报道1例10个月女孩误服4片,18ｈ后使用纳洛酮0.15ｍｇ,肌肉注射,2ｍｉｎ后呼吸功能改善。6ｈ后再次0.15ｍｇ,肌肉注射,意识转清。②氟乙酰胺中毒:郭铭玉等收治小儿氟乙酰胺中毒33例,全部伍用纳洛酮抢救。每次0.01～0.05ｍｇ ｋｇ加入10%葡萄糖内静脉滴注,维持3～4ｈ,每天1次,连用3～5ｄ为1疗程。垂危患儿同样剂量每日2次,全部病例均抢救成功,经对其中的23例随访6～12个月无后遗症发生。俞春艳报道加用纳洛酮治疗儿童氟乙酰胺中毒10例,与常规治疗组5例对照,止痉时间明显缩短,继发性癫痫例数明显减少,疗效明显优于对照组。③急性酒精中毒:殷小平等用纳洛酮治疗小儿急性酒精中毒12例,用纳洛酮0.02～0.04ｍｇ ｋｇ,静脉滴注,继之予纳洛酮20～30μｇ (ｋｇ·ｈ)加入10%葡萄糖中静脉滴注,直至患儿清醒。本组患儿全部治愈。乙醇引起的依赖性与阿片碱相似,可能与其代谢产物乙醛在体内与多巴胺合成内源性吗啡衍生物有关,但也可能是乙醇代谢物直接作用于脑内阿片受体,从而引起依赖性或中毒症状。纳洛酮治疗急性酒精中毒迅速有效。④抗精神失常药中毒:刘立强等报道纳洛酮治疗小儿致死量氯丙嗪中毒1例。男,3岁。误服氯丙嗪14片(350ｍｇ)后6ｈ。给予纳洛酮0.2ｍｇ静脉注射,每30ｍｉｎ1次,连用3次。后抢救成功。吩噻嗪类中毒能引起内源性阿片类物质释放增多,而纳洛酮能与之结合,从而逆转神经障碍,改善脑代谢,使之苏醒。⑤布洛芬中毒:Ｅａｓｌｅｙ等报道11个月女婴布洛芬中毒1例,使用纳洛酮解救,意识障碍明显改善。
2 1 2　儿科其他急性中毒　纳洛酮一直用来对抗麻醉镇痛药(吗啡、哌替啶、海洛因、芬太尼等)过量引起的呼吸抑制、镇静、瞳孔缩小及血压下降、昏迷、惊厥等,通常见于孕母使用麻醉镇痛剂导致的新生儿呼吸及中枢神经系统抑制。纳洛酮能明显缩短昏迷或昏睡时间,解除呼吸抑制。纳洛酮能诱导戒断反应起到催瘾、缩短脱毒时间的作用,防止其他戒毒药物(如可乐定)的副作用。纳洛酮可拮抗大剂量安定引起呼吸循环抑制及催眠作用。2 2　新生儿疾病
2 2 1　新生儿窒息　分娩过程使新生儿处于应激状态,下丘脑释放因子促使脑垂体前叶大量释放β ＥＰ,而产生呼吸抑制以及肺换气不足,导致缺氧、窒息。纳洛酮能缩短新生儿原发性窒息和婴儿窒息综合征的窒息时间,降低病死率。提倡将其作为抢救新生儿窒息的首选药。特别对生后无自主呼吸、有明显呼吸抑制并极有可能由麻醉剂所引起者应及时应用。推荐剂量为0.1ｍｇ /ｋｇ静脉滴注、肌肉注射或气管内给药,效果明显,能缩短复苏时间[2]。曹永利等报道纳洛酮治疗新生儿窒息21例,给予纳洛酮0.2ｍｇ后,有15例在2.5ｍｉｎ内恢复自主呼吸,5ｍｉｎ,Ａｐｇａｒ评分为8分以上,4例追加纳洛酮0.2ｍｇ后平均6ｍｉｎ自主呼吸,10ｍｉｎ评分达8分以上,纳洛酮治疗效果优于对照组(Ｐ<0.05)。
2 2 2　新生儿缺氧缺血性脑病(ＨＩＥ)　张亚京等报道应用纳洛酮治疗中、重度ＨＩＥ50例,并与对照组20例对照,结果显示,治疗组加用纳洛酮后,临床症状和体征均呈明显好转或消失,疗效显著;在4～6ｄ和7～10ｄ的ＮＢＮＡ评分均值均明显优于对照组(Ｐ<0.01),表明纳洛酮有缩短ＨＩＥ病程的作用。纪树萍等在常规综合治疗的基础上伍用纳洛酮治疗重度ＨＩＥ35例,并与对照组11例比较,临床症状体征明显好转、病程缩短。对伴有中枢性呼吸衰竭、频繁惊厥、循环障碍和胃肠功能紊乱的重症患儿更为明显。
2 2 3　新生儿呼吸暂停　杨秀芬等报道应用纳洛酮治疗新生儿呼吸暂停92例,并以氨茶碱治疗新生儿呼吸暂停80例对照。结果显示,纳洛酮治疗新生儿呼吸暂停其用药时间和呼吸暂停消失天数均低于对照组。两组对比差异显著(Ｐ<0.05),说明纳洛酮治疗新生儿呼吸暂停疗效显著、安全、简单,不需进行血药浓度监测,目前尚未发现明显的副作用。
2 3　儿科急性危重症
2 3 1　休克　对于多种原因引起的休克(失血性、感染性、过敏性和心源性),纳洛酮都能取得较好的疗效,多用于对顽固性败血症性休克或其他休克使用传统抗休克疗法无效时。按0.01ｍｇ ｋｇ首次静脉注射,随后相继2次皮下注射0.2ｍｇ ｋｇ能使败血症性休克的血压回升正常;或以30μｇ ｋｇ持续静脉滴注,8～16ｈ休克可纠正。平雯报道小儿感染性休克55例,在常规治疗的同时加用纳洛酮。按每次0.02～0.04ｍｇ/ｋｇ加5%的葡萄糖20ｍｌ静脉滴注,每日2～4次。与59例对照,治疗组纠正休克时间显著短于对照组。纳洛酮能改善心脏功能、回升血压、解除呼吸抑制,阻断多系统器官功能序贯性损害,为进一步救治赢得宝贵时间。
2 3 2　昏迷　刘超等报道,对不同病因的小儿昏迷在综合治疗的基础上加用纳洛酮,剂量0.01～0.02ｍｇ ｋｇ加入0.9%盐水5～10ｍｌ中,静脉注射,每4～6ｈ1次,每日2～3次,意识清醒后停药。纳洛酮治疗组30例,治愈25例,好转4例,治愈率83.3%;对照组29例,原发疾病治愈15例,好转6例,治愈率52%。
2 3 3　呼吸衰竭　王永清等应用纳洛酮佐治小儿呼吸功能不全及呼吸衰竭18例,在4～6Ｌ ｍｉｎ给氧的同时,予纳洛酮每次0.01ｍｇ/ ｋｇ,静脉注射每5ｍｉｎ1次,共3次,继以纳洛酮0.4ｍｇ加入5%葡萄糖稀释成0.04ｍｇ ｍｌ持续静脉滴注,根据患儿的反应调整滴速,维持滴注0.5～2ｈ,并积极病因治疗。结果2例死亡,余均在用药后病情逐渐好转,无1例上呼吸机。有报道给予纳洛酮0.2ｍｇ加入5%葡萄糖5ｍｌ中静脉注射或加入5%葡萄糖20ｍｌ中静脉滴注,可在24ｈ内使新生儿呼吸衰竭症状和血气明显改善,治疗有效率高。
2 3 4　重症肺炎合并心力衰竭　董召斌等报道在常规抗心力衰竭治疗(西地兰)基础上,加用纳洛酮治疗婴儿肺炎合并心力衰竭40例,疗效明显优于单药治疗组。
2 3 5　中枢神经系统感染　临床已报道,应用纳洛酮抢救暴发性流行性脑脊髓膜炎、乙型脑炎和病毒性脑炎收到很好的疗效,按每次0.01～0.05ｍｇ ｋｇ静脉注射之后以10～20μｇ (ｋｇ·ｈ)静脉滴注持续维持4～5ｈ,共3～5ｄ,其有效率达83%～92%。
2 3 6　捂热综合征　李亚彬报道应用纳洛酮佐治捂热综合征16例,治疗组显效10例(62.5%),有效4例(25.0%),无效2例(12.5%),总有效率87.5%;对照组显效2例(12.5%),有效5例(31.2%),无效9例(56.3%),总有效率43.8%。治疗组与对照组比较,经直接计算概率法统计学处理,其显效率(Ｐ<0.01)、总有效率(Ｐ<0.01),差异均有显著性;随访1年,后遗症发生率对照组高于治疗组。提示用纳洛酮佐治捂热综合征能迅速改善病情,提高疗效,减少和减轻后遗症。
3　纳洛酮的不良反应
纳洛酮是一种副作用很小、应用安全的药物,尚未有自身中毒病例报道。新生儿用量达0.4ｍｇ也未发现不良反应。连续用药也未见行为改变和精神症状,也不引起吗啡样主观效应。但是,也不能忽视个别患者的不良反应。可出现轻度嗜睡、烦躁、恶心、呕吐、心动过速,偶可出现高血压、肺水肿、心律失常、室颤等,但均是在解救麻醉药品或毒品中毒过程中发生的,未用麻醉剂的成人及儿童中尚未见有此副作用的报道。然而对心功能不全或高血压患者应慎用。尽管纳洛酮已应用于临床许多领域,但其资料可信度、给药方案及影响因素等仍需要更深入的探索。同时也要积极开发新的药物避免其作用时间短、口服不能起效及副作用等问题。