国家药品不良反应监测中心信息通报

    5月19日，国家药品不良反应监测中心（以下简称“国家中心”）发布通报提醒医疗机构和医护人员等，警惕左氧氟沙星注射剂和双黄连注射剂的严重不良反应。本栏目在5月21日已介绍有关双黄连注射剂严重不良反应的内容，现继续介绍左氧氟沙星注射剂严重不良反应。

    左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋体，属第三代喹诺酮类药物。其主要作用机制为，抑制细菌DNA旋转酶（细菌拓扑异构酶Ⅱ）的活性，阻碍细菌DNA的复制。该药具有抗菌谱广，抗菌作用强的特点，对革兰阴性菌具有较强的抗菌活性，对革兰阳性菌和军团菌、支原体、衣原体有良好的抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。

    左氧氟沙星注射剂包括左氧氟沙星及其乳酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐注射制剂，剂型包括粉针剂、小容量注射液、大容量注射液。

    严重病例的临床表现

    各系统不良反应表现如下。

    全身性损害 主要表现为过敏性休克、过敏样反应、寒战、高热等，其中过敏性休克、过敏样反应分别占严重病例的27.8%和12.7%。

    中枢及外周神经系统损害 主要表现为抽搐、癫痫大发作、意识模糊、精神异常、谵妄等；皮肤及其附件损害主要表现为皮疹、多形性红斑型药疹等。

    呼吸系统损害 主要表现为呼吸困难、喉水肿、呼吸抑制等。

    其他损害 主要表现为肝功能异常（占严重病例的4.4%）、肾功能异常、血尿、紫绀、白细胞减少、血小板减少、血糖异常、呕吐、腹泻等。

    典型病例1 患者，男，61岁，因前列腺炎接受静脉滴注左氧氟沙星注射液0.2 g+5％葡萄糖注射液250 ml，约30分钟左右患者出现精神异常、兴奋多语、坐立不安、两手向空中抓挠。立即停药，改用头孢曲松钠，1.5天后恢复正常。

    典型病例2 患者，男，76岁，因肺部感染接受静脉滴注盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液200 ml，每日1次。至第4天，患者出现左上腹疼痛，伴恶心纳差、乏力、尿黄，检查发现肝功能异常，停用该药，改用其他抗生素，并用保肝降酶药。1周后，患者肝功能恢复正常。

    过敏反应的临床表现

    在应用左氧氟沙星注射剂的病例报告中，过敏反应问题较为突出, 临床主要表现为：过敏性休克、过敏样反应、呼吸困难、多形性红斑型药疹、喉水肿等。

    典型病例 患者，女，25岁，因肺部感染接受静脉滴注盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液100 ml，25滴/分，10分钟后患者自诉胃部不适，四肢麻木感，恶心无呕吐，面色苍白，冷汗。立即停止输液，给予吸氧，平卧位，测量血压60/30 mmHg，脉搏48 次/分，呼吸24 次/分。给予盐酸异丙嗪25 mg肌注，地塞米松10 mg静脉注射，5％葡萄糖250 ml快速滴注等治疗，40分钟后患者症状好转。

    不合理用药现象分析

    国家中心数据库中左氧氟沙星注射剂严重病例报告分析显示，该药品存在临床不合理使用现象，且部分不合理用药问题已成为引起严重不良事件的主要因素。不合理用药主要表现为药物相互作用、儿童用药问题及多种抗菌药物联合应用 。

    药物相互作用

    左氧氟沙星注射剂说明书提示，左氧氟沙星应避免与茶碱同时使用，如确须同时应用，应监测茶碱的血药浓度以调整其剂量。而国家中心数据库中存在多例与氨茶碱合用的病例报告，并未监测血药浓度并调整剂量。

    典型病例 患者，女，42岁，因咳嗽、咳痰10天，伴头痛、咽痛、发热，在内科门诊治疗，给予0.9％氯化钠注射液、注射用头孢曲松钠2 g、地塞米松磷酸钠注射液5 mg、氨茶碱注射液0.125 g，0.2％左氧氟沙星氯化钠注射液200 ml。

    静滴后患者出现乏力、静默、四肢抽搐，呈强直后阵挛，伴胸闷、呼吸困难、气促，无意识障碍、呕吐，无二便失禁、唇周发绀。即到抢救中心治疗，查血常规、肾功能、心肌酶、电解质等均未见异常，体温36.7℃，脉搏125 次/分，呼吸20 次/分，血压158/68 mmHg，予吸氧并静滴0.9％氯化钠注射液500 ml、维生素C注射液3 g；静推地西泮注射液10 mg；肌注盐酸苯海拉明注射液20 mg。后胸闷缓解，四肢仍强直，遂转入内科住院部接受进一步治疗。经治疗，患者痊愈。

    儿童用药问题

    左氧氟沙星注射剂说明书中明确提示，18岁以下患者禁用。《抗菌药物临床应用指导原则》在喹诺酮类抗菌药物注意事项中也提示“18岁以下未成年患者避免使用本类药物。”但在国家中心数据库中不乏18岁以下患者应用左氧氟沙星注射剂且引起严重不良事件的病例报告。

    典型病例 患儿，男，12岁，因腹泻就诊，入院诊断为胃肠炎，给予静脉滴注用乳酸左氧氟沙星注射液100 ml,用药约2分钟，患儿即出现喷嚏、声音嘶哑、呼吸困难等症状。立即停用该药，肌注氟美松5 mg，给予吸氧，肌注氯苯那敏4 mg，雾化吸入肾上腺素等急救措施，并转入急症科继续观察治疗，30分钟症状逐渐缓解。

    多种抗菌药物联合应用

    《抗菌药物临床应用指导原则》指出抗菌药物的联合应用要有明确指征，单一药物可有效治疗的感染，无须联合用药。在国家中心数据库明确标注联合用药的病例中，有15%以上病例联合应用头孢曲松钠、阿奇霉素、青霉素等广谱抗菌药物。

    典型病例 患者，女，72岁，因支气管炎接受静脉滴注左氧氟沙星0.2 g，再依次静滴青霉素800万单位和左氧氟沙星0.2 g。全部用药后，出现全身皮肤瘙痒伴有斑片状皮疹，随即出现胸闷、全身发抖，测血压60/40 mmHg、心率60 次/分，心音弱。对症治疗后痊愈。

    建 议

    建议临床医生严格按照《抗菌药物临床应用指导原则》和药品说明书规定用药。避免配伍禁忌；确须联合使用其他抗菌药物时应合理选择；对喹诺酮类药物过敏者、癫痫患者、妊娠及哺乳期妇女、18岁以下患者禁用。对肾功能不全者、老年患者、神经系统疾病患者应慎用或在严格监护下使用。

    在用药过程中，医护人员应仔细观测患者症状和体征，一旦发现异常应立即停药，并尽快明确诊断，及时对症治疗。

    建议药品生产、经营企业和医疗机构各方加强临床合理使用抗菌药物的教育与宣传，充分告知医生和患者可能存在的潜在风险，避免严重不良反应重复发生。

     药械警戒

    警惕与TNF-α阻滞剂相关的真菌感染

     5月27日，美国食品与药物管理局（FDA）与药品公司联合发布公告，提醒医务人员警惕与戈利木单抗（golimumab，商品名Simponi）等肿瘤坏死因子-α（TNF-α）阻滞剂相关的真菌感染。FDA报告，组织胞浆菌病和其他侵袭性真菌感染经常未被认识到与接受TNF-α阻滞剂治疗有关，可导致抗真菌治疗延迟，甚至死亡。Simponi被FDA批准用于治疗成人患者的中重度类风湿关节炎、银屑病关节炎及强直性脊柱炎。

     医务人员应注意：接受TNF-α阻滞剂治疗有发生侵袭性真菌感染的风险；若患者曾有真菌病高发地域的居住史，一旦发生严重全身性疾病，应考虑侵袭性真菌感染的可能；患者在接受Simponi等TNF-α阻滞剂治疗时，应密切观察侵袭性真菌感染的相关症状；已发生感染的患者应停用TNF-α阻滞剂并接受全面诊治；感染疾病恢复后，应权衡风险与获益再决定是否继续应用Simponi。

    睾酮凝胶标签应增加警示标志

    美国食品与药物管理局（FDA）近期宣布，两家生产处方局部用睾酮凝胶（AndroGel 1%和Testim 1%）的生产商，应在产品标签上增添加框警示标志。这一决定是由于FDA接到了有关儿童通过接触应用该睾酮凝胶者而不慎暴露于该产品，可引起生殖器增大、骨龄提前、性冲动增加或出现过激行为等不良反应报告。

    这类凝胶获准用于不能分泌睾酮或睾酮分泌量极低的成年男性。为避免二次暴露导致的不良作用，FDA的建议每次用药后用肥皂和温水洗手、涂抹并干燥后穿着衣服遮盖涂药皮肤等。